La storia della famiglia Spinola è strettamente legata alla storia di Genova. Antica città dei Liguri (Ligures), Genova fu fiorente in epoca romana prima di attraversare un periodo di relativa oscurità. Nell’XI secolo, lo sviluppo del commercio marittimo portò Genova ad affermarsi quale libero Comune governato da una spontanea aggregazione di cittadini (la “Compagna”) che provvedeva a fornire armi, capitale o lavoro alla comunità. Ciò generò una classe dirigente di origine sia aristocratica che feudale e mercantile.
Nell’XI secolo, Genova era ormai diventata una potente e ricca Repubblica Marinara in grado di rivaleggiare con Pisa e Venezia. La sua partecipazione alla prima Crociata nel 1097 e 1100 le valse notevoli privilegi commerciali e possedimenti nei nuovi Stati crociati del vicino Oriente. Con il rafforzamento della “Compagna”, il centro città fu diviso in otto distretti e i palazzi ornati con portici per meglio delimitare ogni zona. I distretti erano sotto la protezione delle famiglie dominanti, fra cui spiccavano i Doria, gli Spinola, i Fieschi, i Grimaldi . Fu un periodo caratterizzato anche dalle continue lotte politiche fra Guelfi e Ghibellini.
Nel 1270, i nobili Oberto Doria e Oberto Spinola, rappresentanti delle più importanti famiglie ghibelline, furono nominati Capitani del Popolo e di fatto governatori della città. In questo periodo, i Genovesi ottennero grandi e famose vittorie nelle battaglie navali contro i Pisani (battaglia della Meloria, 1284) ed i Veneziani (battaglia di Curzola, 1298). Nonostante le lotte interne, Genova svolse un’intensa e proficua attività commerciale da cui trassero vantaggio sia le famiglie dirigenti che la popolazione in generale. Il potere esecutivo era affidato ai Consoli, eletti da assemblee popolari.
Durante il XII e il XIII secolo, Genova ricoprì un ruolo primario come potenza commerciale e marittima. Il commercio via mare era l’attività principale, mentre si assisteva allo sviluppo del settore bancario e di quello delle costruzioni navali. La Repubblica estese la sua influenza a tutta la Liguria, gran parte della Corsica e nord della Sardegna fondando, grazie alla sua partecipazione alle Crociate, colonie commerciali lungo tutta la costa del Mediterraneo.
La struttura politica della Repubblica subì un’evoluzione e, nel 1339, fu eletto il primo Doge a governo della città con il sostegno di diverse famiglie aristocratiche. Inizialmente, i Dogi erano eletti a vita. Dopo un periodo in cui si succedettero invasioni milanesi, francesi e spagnole e Genova fu costretta a cedere molti dei suoi possedimenti oltremare, la nuova Costituzione del 1528 affidò il governo ad un Doge con carica biennale. Nel 1596 Padre Carlo Spinola si recò in Giappone come missionario.
All’epoca della riforma attuata da Andrea Doria, gli Spinola divennero uno dei 28 Alberghi della Repubblica di Genova al quale altre famiglie furono ufficialmente invitate ad unirsi. Tra il 1528 e il 1797 vi furono molti Spinola fra i Dogi e i cardinali del Sacro Romano Impero. Genova entrò nell’orbita della Spagna e ciò consentì la sua espansione commerciale nei possedimenti spagnoli del Nuovo Mondo. I Genovesi divennero così i banchieri della monarchia spagnola. Nel 1625, Ambrogio Spinola, al servizio della Corona spagnola, arrivò al culmine della carriera militare con la presa della città di Breda. La resa di questa città fu immortalata in un famoso dipinto di Velasquez.
La ripresa economica del XVI e XVII secolo determina l’arrivo a Genova di molti artisti importanti tra cui Rubens e Van Dyck (vedi ritratti degli Spinola) e l’affermarsi dello stile barocco genovese (vedi Chiesa di San Luca). Il decadimento della potenza spagnola ebbe come conseguenza il declino delle principali famiglie. Nel 1768, Genova dovette cedere alla Francia la Corsica, ultimo dei suoi possedimenti. Nel 1797, la pressione militare francese causò lo sgretolamento del potere aristocratico e il costituirsi della Repubblica Ligure. Nel 1806,Massimiliano Spinola pubblicò il primo dei suoi importanti trattati di entomologia. Nel XVIII secolo, fu fondata la Fondazione Nobile Famiglia Spinola per prestare aiuto ai poveri della zona della parrocchia di San Luca, storico quartiere delle residenze della famiglia Spinola.
Nel 1805, la Repubblica Ligure fu annessa all’Impero francese. Dopo il Congresso di Vienna del 1815 passò sotto Casa Savoia e nel 1861 venne a far parte del Regno d’Italia.