Francesco I di Valois fu re di Francia dal 1515 alla sua morte. Era il figlio di Carlo di Valois-Angoulême e di Luisa di Savoia e fu il primo della dinastia regale dei Valois-Angoulême, che si estinguerà con la morte di Enrico III, avvenuta nel 1589.
La madre, rimasta vedova, dovette provvedere all'educazione dei figli e si avvalse dell'aiuto del suo confessore, Cristoforo Numai da Forlì. Ciò, forse, spiega l'interesse che Francesco dimostrò, anche da re, per le questioni religiose. L'8 maggio 1514 Francesco sposò Claudia di Francia (1499 – 1524), figlia del re Luigi XII, della Casa di Orléans, e duchessa di Bretagna. Dato che Luigi non lasciò eredi maschi e che la lex salica rimaneva l'unico documento giuridico che regolasse le questioni di discendenza, negando alle donne la possibilità di salire al trono, alla morte di Luigi, avvenuta nel 1515, Francesco, Conte d'Angoulême, gli succedette nella reggenza di Francia.
Nella corsa al potere del Sacro Romano Impero perse l'elezione alla carica imperiale (1519) in favore di Carlo V d'Asburgo, che riuscì a comprare i voti degli elettori grazie al sostegno finanziario del banchiere tedesco Jakob Fugger.
Francesco, essendo pronipote di Valentina Visconti, credeva suo pieno diritto riavere Milano come sua eredità familiare. Nel 1515 discese in Italia: la spedizione fu lunga e sanguinosa.
l 13 settembre 1515, nelle vicinanze di Marignano a sud di Milano, in seguito chiamata Melegnano, Francesco I a capo di un esercito francese e veneziano, si scontrò con l'esercito svizzero, corso a dar manforte a Massimiliano Sforza duca di Milano. La vittoria del monarca francese arrestò la politica espansionistica dei Confederati e garantì alla Francia il controllo del ducato di Milano.
Grazie a questa vittoria inoltre, Francesco I costrinse papa Leone X alla trattativa per il possesso dei territori di Parma e Piacenza. La trattativa si svolse a Bologna, fu condotta dal cancelliere di Francia Antoine Duprat e si concluse con il Concordato di Bologna che sanciva la rinuncia da parte del papa ai territori in questione, l'abolizione, da parte del re di Francia, della Prammatica Sanzione di Bourges del 1438, il diritto del re di Francia alla nomina di vescovi e abati, ai quali il papa si sarebbe limitato al conferimento dell'autorità spirituale, il che confermò il gallicanesimo.
Nel giugno del 1520 Francesco I incontrò nelle Fiandre, tra le città di Calais, allora ultimo possedimento inglese sul continente europeo, e di Guînes, il re inglese Enrico VIII. L'incontro, organizzato dal cardinale Thomas Wolsey, arcivescovo di York e Lord Cancelliere di Enrico VIII, avvenne nella cornice sfarzosa del cosiddetto Campo del Drappo d'Oro, un accampamento riccamente allestito per l'occasione. Francesco I mirava ad avere l'Inghilterra alleata nello scacchiere della lotta contro Carlo V e tentò di combinare il matrimonio fra la figlia di Enrico, Maria Tudor e il proprio figlio Francesco di Valois, Delfino di Francia. Nonostante il grande sfarzo e gli sforzi di Francesco, l'incontro non sortì l'effetto sperato: il matrimonio fra Maria e Francesco non avvenne mai e di lì a poco Enrico VIII strinse un'alleanza con Carlo V.
Nel 1521 le mire espansionistiche di Francesco I, concretizzatesi nel tentativo di impadronirsi dell'Italia settentrionale, e il fatto che egli vedesse l'autonomia della Francia in grave pericolo, accerchiata com'era dai possedimenti concentratisi nelle mani di un unico sovrano, lo portarono più volte allo scontro con l'Imperatore Carlo V: fu l'inizio di una lunga guerra che, alternata a tregue precarie, durò per tutta la sua vita.
La campagna del 1524-25 si risolse in un disastro per i francesi con la battaglia di Pavia: la cavalleria francese, con il re in testa, fu spazzata via dagli archibugieri spagnoli e l'esercito fu messo in rotta; Francesco I fu imprigionato per tre mesi a Pizzighettone, nella torre detta "del Guado", poi rimase per una settimana prigioniero in una torre dell'Abbazia della Cervara, prima di essere condotto in Spagna. Tra i molti che pretesero di aver fatto prigioniero Francesco I ci fu anche il capitano di ventura Cesare Hercolani che meritò per questo il soprannome di "vincitore di Pavia". In realtà, la cattura del re di Francia è da attribuirsi a tre cavalieri spagnoli, Diego D'Avila, Juan de Urbieta e Alonso Pita da Veiga, citati peraltro da Paolo Giovio nella sua "Vita del Marchese di Pescara" (Fernando Francesco D'Avalos), i cui discendenti conservano i documenti comprovanti la veridicità del fatto.
Francesco I rimase detenuto a Madrid per un anno. Fu liberato dietro versamento di un riscatto e obbligato a firmare il Trattato di Madrid che prevedeva condizioni umilianti: sottoscrivendolo, egli si impegnava a cessare ogni rivendicazione sulle regioni dell'Artois, delle Fiandre, e del Regno di Napoli, oltre a rinunciare alla Borgogna e al Ducato di Milano e a lasciare i due figli in Spagna come ostaggi. Tornato in Francia e per nulla deciso a cedere la Borgogna, oggetto del desiderio di Carlo V come, in precedenza, del nonno Massimiliano, contestò le clausole del trattato, che rifiutò di ratificare, e aderì (22 maggio 1526) alla Lega di Cognac promossa da papa Clemente VII.
Nei piani della Lega, di cui facevano parte anche Venezia, Genova, Firenze e Francesco II Sforza, vi era quello di strappare il Regno di Napoli agli spagnoli, insediandovi un principe italiano che avrebbe pagato un canone a Francesco I. I patti prevedevano che il re di Francia costituisse due eserciti, uno dei quali sarebbe sceso in Lombardia e l'altro direttamente in Spagna. Ma per tutto il 1526 Francesco I, impegnato a trattare la liberazione dei figli, non partecipò agli eventi bellici, disattendendo i patti stretti con gli alleati. Questi furono facilmente superati dalle truppe imperiali che marciavano verso Roma. Il brutale sacco di Roma, compiuto dai lanzichenecchi e propiziato dal tradimento del cardinale Pompeo Colonna, segnò la disfatta e la dissoluzione della Lega di Cognac ma fu anche il motivo che spinse Francesco ad intervenire.
Dopo aver riconsegnato Milano agli Sforza, egli tentò la presa di Napoli (1528), ma la peste che decimò il suo esercito e la defezione dei genovesi lo condussero alla sconfitta di Aversa. Nell'estate del 1529, a Cambrai, fu stipulata una nuova pace tra Francesco e Carlo V che, pur sancendo il dominio asburgico in Italia, rettificava in modo favorevole alla Francia le condizioni dell'accordo di Madrid: Francesco, impegnandosi ad abbandonare ogni pretesa sul Regno di Napoli e sul Ducato di Milano, otteneva la liberazione dei figli tenuti in ostaggio e legava saldamente la Borgogna alla propria corona. Fu in questo periodo che contrasse il suo secondo matrimonio, in ottemperanza al Trattato di Madrid, con la sorella dell'Imperatore, Eleonora, già vedova del re del Portogallo Manuele I.
La politica di Francesco I intanto si era fatta sempre più spregiudicata. Cercando di far volgere a proprio favore quelli che rappresentavano i crucci maggiori per l'eterno avversario, vale a dire la pressione dei Turchi alle soglie dell'Impero, in Ungheria soprattutto, e le rivendicazioni dei Principi tedeschi luterani, egli aveva stretto alleanze con il sultano Solimano il Magnifico e con la Lega di Smalcalda. L'occasione per un nuovo conflitto, il terzo, fu l'estinzione della famiglia Sforza. Nel 1535, alla morte del duca di Milano Francesco II Sforza, che aveva sposato Cristina di Danimarca, nipote di Carlo V, troppo giovane per dargli eredi, il ducato rischiava di essere ereditato dal figlio dell'Imperatore, Filippo II di Spagna (come in effetti avvenne nel 1540), cosa inaccettabile per il re di Francia.
All'inizio del 1536, 40.000 soldati francesi invasero il Ducato di Savoia, conquistarono Torino, e si fermarono alla frontiera lombarda, nell'attesa di un'eventuale soluzione negoziata. Per tutta risposta Carlo V invase la Provenza, rinunciando però all'assedio di Avignone, notevolmente fortificata, e riparando anzi in Spagna. La tregua di Nizza, del 1538, con papa Paolo III impegnato a fare la spola da una camera all'altra nel tentativo di mediare tra i due contendenti che tanto si odiavano da rifiutare di sedere nella stessa stanza, conservò ai francesi la città di Torino, senza che gli equilibri nella scacchiera italiana mutassero troppo. Nella Contea di Aosta, non invasa da Francesco I nel timore di un'eventuale invasione, venne modernizzato l'apparato difensivo del Castello di Verrès e venne istituito il Conseil des Commis che diventerà una storica istituzione valdostana.
Il fallimento da parte della flotta Imperiale nella conquista di Algeri, che aveva l'obiettivo di annientare le forze del colonnello Khayr al-Din Barbarossa, artefice delle scorrerie corsare nel Mediterraneo in nome del Sultano, si presentò agli occhi di Francesco I come una nuova possibilità di innescare una guerra contro un Imperatore apparentemente indebolito e frustrato. Cominciati nel luglio del 1542, gli scontri ebbero come teatro i Paesi Bassi, il Piemonte, dove i francesi ottennero l'importante vittoria di Ceresole Alba, e il Rossiglione.
Dopo due anni di battaglie convulse e sanguinose, intervallate da brevi tregue per la disastrosa situazione finanziaria dei contendenti, Carlo V, forte dell'alleanza con il re d'Inghilterra Enrico VIII poté conquistare il Lussemburgo e spingersi verso Parigi, mentre il sovrano inglese assediava Boulogne: ciò indusse Francesco a chiedere la cessazione delle ostilità, che terminarono ufficialmente con la firma della Pace di Crepy nel settembre 1544.
Le mire di espansione in Italia del sovrano francese così come quelle sulla Borgogna dell'Imperatore poterono dirsi definitivamente concluse. Francesco morì di setticemia nel castello di Rambouillet e fu sepolto con la prima moglie nella basilica di Saint-Denis. La sua tomba venne profanata durante la rivoluzione francese, nell'ottobre del 1793.