Federico nacque il 7 giugno 1422 nel castello di Petroia nei pressi di Gubbio. Il nascituro era il frutto della relazione adulterina fra Guidantonio da Montefeltro, signore di Urbino, Gubbio, Casteldurante e duca di Spoleto, e Elisabetta degli Accomandugi, dama della contessa Rengarda, moglie dello stesso Guidantonio.
Fino all'età di 11 anni rimase a Mercatello sul Metauro, allevato da Giovanna degli Alidosi presso i Brancaleoni. Ancora fanciullo fu mandato come ostaggio a Venezia e a Mantova. Nel 1437 venne nominato cavaliere dall'imperatore Sigismondo di Lussemburgo e sposò Gentile Brancaleoni a Gubbio. Il matrimonio gli arrecò in dote il territorio di Mercatello, di cui Federico divenne conte nel 1443. Intraprese la carriera di condottiero e si pose al servizio di Niccolò Piccinino.
Unendo la capacità di uomo d'arme all'abilità diplomatica, Federico riuscì ad allargare i propri domini e ad entrare a pieno titolo nello scacchiere politico coevo fra principali signorie italiane. In particolare sfruttò le tradizionali rivalità fra i potenti della Romagna e delle Marche e si contrappose alle mire espansionistiche di Sigismondo Pandolfo Malatesta, signore di Rimini.
Nel 1441 Federico strappò ai Malatesta la rocca di San Leo, già appartenente ai domini dei Montefeltro; in seguito occupò anche Fossombrone e Fano. Il 22 luglio 1444 Oddantonio II, suo fratellastro, morì assassinato in una congiura. Federico gli successe come signore di Urbino.
La sua fama di condottiero lo rese molto ambito presso le truppe di vari stati italiani: infatti, fu al servizio degli Sforza, del papa, degli Aragonesi di Napoli, dei fiorentini. Nel 1450 entrò al servizio di papa Pio II.
Nel 1459 a Mantova stipulò il fidanzamento con Battista Sforza, figlia di Alessandro, signore di Pesaro, e nipote di Francesco, duca di Milano. Il patto matrimoniale era fortemente caldeggiato da papa Pio II, dal re di Napoli e dallo stesso Francesco Sforza. Il 10 febbraio 1460 furono celebrate le nozze a Pesaro fra grandi festeggiamenti. Dal suocero, Federico ebbe il territorio di Pesaro in cambio di Fossombrone. Il Montefeltro divenne così il signore di tutte le Marche.
Nel 1459 combatté in Romagna a capo dell'esercito pontificio contro Sigismondo Pandolfo Malatesta, che sconfisse nel 1462 presso il fiume Cesano a Senigallia. Per ricompensarlo il papa lo nominò vicario e gli concesse il controllo di Rimini.
In occasione di molte battaglie, come quella a San Fabiano d'Ascoli con il Piccinino nel 1460 e quella della Molinella con Bartolomeo Colleoni nel 1467, Federico dimostrò rare doti tattiche e militari. Nel 1466 fu nominato comandante supremo della Lega italica, l'accordo diplomatico-militare fra i potentati italiani volto a garantire l'assetto politico e territoriale della penisola stabilito in occasione della pace di Lodi (1454).
Finalmente il 24 gennaio 1472 Battista dette alla luce l'erede maschio, Guidantonio, dopo otto femmine. Poco tempo dopo, il 6 luglio, la moglie di Federico morì per una polmonite.
Nel 1474 papa Sisto IV investì Federico del titolo di duca di Urbino, onorificenza che era già toccata al fratello. Inoltre il pontefice fece sposare il proprio nipote Giovanni della Rovere con la figlia del Montefeltro, Giovanna.
A sostegno degli interessi di Sisto IV, Federico fu fra i più autorevoli fautori della congiura dei Pazzi, perpetrata a Firenze contro i Medici nel 1478, ma senza successo.
Nel frattempo Federico riunì intorno a sé una delle corti rinascimentali più colte e raffinate. Il palazzo-fortezza costruito per il Montefeltro da Luciano Laurana e Francesco di Giorgio Martini è uno dei capolavori dell'architettura rinascimentale, emblematico degli intenti del duca. Il duca vi chiamò artisti e letterati da varie parti di Italia e di Europa: Melozzo da Forlì, Piero della Francesca, Pedro Berruguete, Paolo Uccello, Luca Pacioli.
In tale sede prestigiosa Federico inoltre riunì una straordinaria biblioteca, paragonabile solo a quella Vaticana e a quella di Oxford. La raccolta comprendeva svariate opere di classici greci latini e medievali, oltre a sezioni singolari, come una interessante raccolta di trattati di medicina.
Durante una battaglia Federico fu colpito al viso e sfregiato al punto da perdere l'occhio destro. Infatti nei numerosi ritratti che commissionò si fece ritrarre sempre di profilo.
Inoltre si dice che si sia fatto tagliare una sezione del proprio naso, esageratamente prospiciente, perché gli restringeva il campo visivo.
Federico morì nel 1482 nella guerra di Ferrara, proprio mentre difendeva la città dalle schiere veneziane in qualità di capo della lega italica. E' sepolto nella chiesa di San Bernardino a Urbino.